2016 ASH会议上的两条消息
发布日期：2016-12-13 浏览次数：366
抗 CD22-CAR-T 细胞挽救性治疗在儿童 B-ALL 上取得成功
正在圣地亚哥召开的 2016 年美国血液病协会（ASH）会议上，美国 NCI（国立癌症研究所）的 Terry J. Fry 博士报道了他们的靶向 CD22 抗原的 CAR-T 细胞治疗结果。抗 CD22-CAR-T 细胞治疗在针对复发/难治性 B 细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）的儿童和年轻患者中，获得了 80％ 的完全缓解（CR）率，其中许多患者是先前接受抗 CD19-CAR-T 细胞治疗后复发的患者。根据会议上报道的 3 个案例，3 名 CR 患者一直处于缓解之中，时间已经分别长达 3 个月、6 个月、和 1 年以上。
Fry 博士指出这是第一个成功的挽救性 CAR-T 细胞治疗 CD19 阴性 B-ALL 的成功报道。初步的研究结果表明，与 CD19-CAR-T 相当剂量的 CD22-CAR-T 治疗可以获得类似的 CR 率。Fry 博士提到：已经获得成功的 CD19-CAR-T 细胞治疗策略的局限性之一在于 CD19 分子的丢失，这种情形已经在很多接受治疗的患者中发生了。而 CD22 显然是一个良好的替代靶点。
Fry 博士团队的临床 I 期剂量爬坡研究，主要是为了验证 CD22-CAR-T 细胞治疗患有复发性/难治性 CD22 阳性的血液恶性肿瘤的安全性和疗效。Fry 在 ASH 会议中报道的临床结果来自 16 名 ALL 患者。中位年龄为 19.5 岁（范围：7-30），其中 56％（N=9）的患者是男性。这些临床试验的患者中，所有患者都接受过造血干细胞移植、69%（N=11）的患者接受过抗 CD19-CAR-T 细胞治疗、31％（N=5）患者接受过 CD3/CD19 双特异抗体 blinatumomab（Blincyto）的治疗。 其中，56％ 的患者（N=9）为 CD19 阴性或者表达降低、75％（N=12）的患者在入组时具有 ≥M2 骨髓受累，19％（N=3）的患者患有髓外病变。但该临床试验将 CNS3 的患者从招募中排除了。
所有患者在回输前第 4 天至 2 天接受预处理，每天 25mg/m 2 氟达拉滨治疗 3 天，每日 900mg/m 2 环磷酰胺治疗 1 天。CAR-T 阳性的 T 细胞回输剂量分为 3 个剂量水平：3×10e5/kg（6 个患者）、1×10e6/kg（8 个患者）、和 3×10e6/kg（2 个患者）。1×10e6/kg 是 Fry 博士团队在 CD19-CAR-T 治疗中最常用的剂量。在 2 个较高剂量水平治疗的 10 个患者中的 8 个达到 CR，包括 1x10e6/kg 剂量的 7 个患者（88％）和 3x10e6 剂量的 1 个患者（50％）。只有 1 名患者（17％）以 3×10e5 剂量达到 CR。所以剂量水平跟疗效应该有相关性。
Fry 博士的临床试验中出现 5 例复发案例，1 例伴有 CAR-T 细胞丢失，4 例伴有 CD22 表达改变。在后者中，3 个位点密度降低，1 个具有抗原损失。在最低剂量水平，出现了 3 级腹泻的剂量限制性毒性（DLT）。在接受最高剂量水平的患者中，有 1 名患者出现 4 级缺氧的 DLT，需要类固醇干预。在接受中等剂量 1×10e6/kg 的初始患者中，没有出现 DLT。然而，在接受该剂量患者的扩展群中，有 1 例患者由于细胞因子释放综合征（CRS）消退后发生的败血症而死亡。 Fry 博士说，到目前为止研究中的所有 CRS 发生案例中最高为2级。
展望未来，Fry 博士对在疾病进展早期就使用抗 CD22 治疗感到乐观，包括进一步发展双特异性和多特异性 CAR-T 细胞的机会。不过 Fry 博士也指出，CD22-CAR-T 细胞可能不是较好的挽救性治疗策略，将 CD22-CAR-T 整合进 CD19-CAR-T 治疗中可能更有意义。
JUNO 和诺华 CAR-T 再传捷报
从圣地亚哥 ASH 会议传来的消息显示，JUNO 公司的 JCAR014 和诺华的 CTL019 临床试验结果表现靓丽，为 CAR-T 领域再传佳绩。
首先看一下 JUNO 公司的临床实验结果。JCAR014 对前期经过大剂量 ibrutinib（来自 AbbVie公司）治疗失败的 CLL 进行治疗后，获得令人鼓舞的治疗效果。24 位接受治疗的患者，前期经历了 5 次一/二线治疗，其中包括 ibrutinib，所有的患者均最终治疗失败。有 3 名患者接受异基因干细胞移植后复发。所有患者在回输 JCAR014 之前均进行了淋巴细胞预清除。
88%（N=15/17）的有效性评价患者达到流式评估水平的骨髓完全缓解（CR），50%（N=7/14）的患者没有可被检测到的病变残留，而且这 7 名患者到随访时仍然存活，处于 PFS 状态（3-26 个月）。
8% 的患者（N=2/24）出现 3 级（严重）到 5 级（致死）CRS，25% 患者（N=6/24）出现 3-5 级神经毒性。较常见的不良事件包括：发热性中性粒细胞减少（75％）、CRS（29％）、发热（17％）、肺部感染（13％）、脑病（13％）和低血压（13％）。有 1 名患者出现因发生 CRS 和脑水肿而导致的治疗相关死亡。
JCAR014 是 JUNO 公司的 CD19-CAR-T 项目中的一个，这个产品与 Celgene 共同开发。JCAR014 将于 2017 年上半年开展与 ibrutinib 联合治疗 CLL 的临床试验。这次报道的试验结果，将会对 JUNO 的旗舰产品 JCAR017 应用于 CLL 提供强有力的支持。
诺华公司也表现突出。它的 CTL019 的临床 2 期试验 -ELIANA，获得了针对儿童和年轻人难治/复发 B-ALL 的 82% 的完全缓解率（N=41/50）。这项临床试验的研究终点是治疗后第 6 个月时的总缓解率（包括：CR、以及回输 CTL019 之后 3 个月不完全的血细胞计数恢复下的 CR）。在 41 个 CR 患者中，均未检测到 MRD（微小残留）。60% 的患者维持缓解超过 6 个月。
接受 CTL019 的患者中，48% 的患者（N=24/50）出现了 3（严重）到 4 级（生命威胁）的 CRS，但没有出现治疗相关死亡。15% 的患者出现了 3 级神经毒性，包括脑病和臆想症。
诺华计划在 2017 年初在美国提交生物制品许可证申请（BLA），随后在欧洲一段进行营销申请。
抗 CD22-CAR-T 细胞挽救性治疗在儿童 B-ALL 上取得成功
正在圣地亚哥召开的 2016 年美国血液病协会（ASH）会议上，美国 NCI（国立癌症研究所）的 Terry J. Fry 博士报道了他们的靶向 CD22 抗原的 CAR-T 细胞治疗结果。抗 CD22-CAR-T 细胞治疗在针对复发/难治性 B 细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）的儿童和年轻患者中，获得了 80％ 的完全缓解（CR）率，其中许多患者是先前接受抗 CD19-CAR-T 细胞治疗后复发的患者。根据会议上报道的 3 个案例，3 名 CR 患者一直处于缓解之中，时间已经分别长达 3 个月、6 个月、和 1 年以上。
Fry 博士指出这是第一个成功的挽救性 CAR-T 细胞治疗 CD19 阴性 B-ALL 的成功报道。初步的研究结果表明，与 CD19-CAR-T 相当剂量的 CD22-CAR-T 治疗可以获得类似的 CR 率。Fry 博士提到：已经获得成功的 CD19-CAR-T 细胞治疗策略的局限性之一在于 CD19 分子的丢失，这种情形已经在很多接受治疗的患者中发生了。而 CD22 显然是一个良好的替代靶点。
Fry 博士团队的临床 I 期剂量爬坡研究，主要是为了验证 CD22-CAR-T 细胞治疗患有复发性/难治性 CD22 阳性的血液恶性肿瘤的安全性和疗效。Fry 在 ASH 会议中报道的临床结果来自 16 名 ALL 患者。中位年龄为 19.5 岁（范围：7-30），其中 56％（N=9）的患者是男性。这些临床试验的患者中，所有患者都接受过造血干细胞移植、69%（N=11）的患者接受过抗 CD19-CAR-T 细胞治疗、31％（N=5）患者接受过 CD3/CD19 双特异抗体 blinatumomab（Blincyto）的治疗。 其中，56％ 的患者（N=9）为 CD19 阴性或者表达降低、75％（N=12）的患者在入组时具有 ≥M2 骨髓受累，19％（N=3）的患者患有髓外病变。但该临床试验将 CNS3 的患者从招募中排除了。
所有患者在回输前第 4 天至 2 天接受预处理，每天 25mg/m 2 氟达拉滨治疗 3 天，每日 900mg/m 2 环磷酰胺治疗 1 天。CAR-T 阳性的 T 细胞回输剂量分为 3 个剂量水平：3×10e5/kg（6 个患者）、1×10e6/kg（8 个患者）、和 3×10e6/kg（2 个患者）。1×10e6/kg 是 Fry 博士团队在 CD19-CAR-T 治疗中最常用的剂量。在 2 个较高剂量水平治疗的 10 个患者中的 8 个达到 CR，包括 1x10e6/kg 剂量的 7 个患者（88％）和 3x10e6 剂量的 1 个患者（50％）。只有 1 名患者（17％）以 3×10e5 剂量达到 CR。所以剂量水平跟疗效应该有相关性。
Fry 博士的临床试验中出现 5 例复发案例，1 例伴有 CAR-T 细胞丢失，4 例伴有 CD22 表达改变。在后者中，3 个位点密度降低，1 个具有抗原损失。在最低剂量水平，出现了 3 级腹泻的剂量限制性毒性（DLT）。在接受最高剂量水平的患者中，有 1 名患者出现 4 级缺氧的 DLT，需要类固醇干预。在接受中等剂量 1×10e6/kg 的初始患者中，没有出现 DLT。然而，在接受该剂量患者的扩展群中，有 1 例患者由于细胞因子释放综合征（CRS）消退后发生的败血症而死亡。 Fry 博士说，到目前为止研究中的所有 CRS 发生案例中最高为2级。
展望未来，Fry 博士对在疾病进展早期就使用抗 CD22 治疗感到乐观，包括进一步发展双特异性和多特异性 CAR-T 细胞的机会。不过 Fry 博士也指出，CD22-CAR-T 细胞可能不是较好的挽救性治疗策略，将 CD22-CAR-T 整合进 CD19-CAR-T 治疗中可能更有意义。
JUNO 和诺华 CAR-T 再传捷报
从圣地亚哥 ASH 会议传来的消息显示，JUNO 公司的 JCAR014 和诺华的 CTL019 临床试验结果表现靓丽，为 CAR-T 领域再传佳绩。
首先看一下 JUNO 公司的临床实验结果。JCAR014 对前期经过大剂量 ibrutinib（来自 AbbVie公司）治疗失败的 CLL 进行治疗后，获得令人鼓舞的治疗效果。24 位接受治疗的患者，前期经历了 5 次一/二线治疗，其中包括 ibrutinib，所有的患者均最终治疗失败。有 3 名患者接受异基因干细胞移植后复发。所有患者在回输 JCAR014 之前均进行了淋巴细胞预清除。
88%（N=15/17）的有效性评价患者达到流式评估水平的骨髓完全缓解（CR），50%（N=7/14）的患者没有可被检测到的病变残留，而且这 7 名患者到随访时仍然存活，处于 PFS 状态（3-26 个月）。
8% 的患者（N=2/24）出现 3 级（严重）到 5 级（致死）CRS，25% 患者（N=6/24）出现 3-5 级神经毒性。较常见的不良事件包括：发热性中性粒细胞减少（75％）、CRS（29％）、发热（17％）、肺部感染（13％）、脑病（13％）和低血压（13％）。有 1 名患者出现因发生 CRS 和脑水肿而导致的治疗相关死亡。
JCAR014 是 JUNO 公司的 CD19-CAR-T 项目中的一个，这个产品与 Celgene 共同开发。JCAR014 将于 2017 年上半年开展与 ibrutinib 联合治疗 CLL 的临床试验。这次报道的试验结果，将会对 JUNO 的旗舰产品 JCAR017 应用于 CLL 提供强有力的支持。
诺华公司也表现突出。它的 CTL019 的临床 2 期试验 -ELIANA，获得了针对儿童和年轻人难治/复发 B-ALL 的 82% 的完全缓解率（N=41/50）。这项临床试验的研究终点是治疗后第 6 个月时的总缓解率（包括：CR、以及回输 CTL019 之后 3 个月不完全的血细胞计数恢复下的 CR）。在 41 个 CR 患者中，均未检测到 MRD（微小残留）。60% 的患者维持缓解超过 6 个月。
接受 CTL019 的患者中，48% 的患者（N=24/50）出现了 3（严重）到 4 级（生命威胁）的 CRS，但没有出现治疗相关死亡。15% 的患者出现了 3 级神经毒性，包括脑病和臆想症。
诺华计划在 2017 年初在美国提交生物制品许可证申请（BLA），随后在欧洲一段进行营销申请。
