新英格兰医学杂志重磅报道丨过继性T细胞治疗实体瘤获得重大进展

发布日期：2016-12-13 浏览次数：412

被誉为过继性 T 细胞治疗之父的美国 NCI（国立癌症研究所）Steve Rosenberg 教授，在最新一期 NEJM（Dec.8,2016）上报道了通过肿瘤患者体内分离的 TIL 靶向治疗 KRAS 突变的肺转移直肠癌成功案例。这项突破性临床研究成果也给处于探索之中的 CAR-T 治疗实体瘤带来了新的启发。

Rosenberg 博士的研究意义及其亮点包括：

①最常见的 KARS G12D 突变（胰腺癌中发生率为~45%、直肠癌中发生率为~13%），曾经是无法进行药物靶向治疗的突变点。而 Rosenberg 首次证实了 TIL 过继性细胞治疗能够靶向治疗含有这一突变的恶性肿瘤细胞；
②进一步证实了肿瘤新生抗原作为过继性细胞治疗靶点的可行性和优势。在这项研究中，Rosenberg 博士将分离自患者原代切除肿瘤中的 TIL 与得到验证的患者自身表达的肿瘤新生抗原多肽共培养，然后寻找具有免疫反应的 TIL。只要 TIL 具有反应性，无论识别何种抗原多肽，就可进行过继性细胞治疗。在这项研究中， Rosenberg 博士发现培养的患者 CD8+ T 细胞识别的是 KARS G12D 突变抗原多肽；
③这项研究中被成功治疗的 4095 号患者，有 10 个肺癌转移灶。其中 3 个转移灶被手术取出后进行了全外显子测序，为上述的抗原新生多肽的确定提供了基础；
④患者在进行了氟达拉滨和环磷酰胺预处理后，接受了单剂量（1.48 x 10e11 TIL，其中含有 1.11 x 10e11 CD8+ T 细胞）过继性细胞回输以及 5 次 72 万 IU/Kg 的 IL-2 给药。在 40 天随访时，剩余的 7 个转移灶全部消退、甚至消失，疗效评估为 PR，并且维持了 9 个月；
⑤细胞治疗后 9 个月时，有 1 个转移灶再次复发。检测发现这个肿瘤组织中递呈 KARS G12D 抗原多肽的编码 HLA-C*08:02 的等位基因中的一个拷贝丢失了。这一发现揭示了这一肿瘤组织实现免疫逃逸的机制。

Rosenberg 博士的研究是过继性细胞治疗实体瘤的一个重大进展。不过这项研究也显示出了一些局限性，包括：

①TIL 治疗是 HLA 限制性的。在这个案例中，HLA-C*08:02 限制性的 T 细胞获得了成功，但一方面肿瘤细胞下调或者丢失该基因导致了治疗逃逸，另一方面缺乏丰富的 HLA-C*08:02 限制性 T 细胞的患者则无法受益。这也是 Rosenberg 博士的临床试验中，入组的 12 名直肠癌转移患者，只有 4095 号这唯一的 1 名患者取得疗效；

② 在美国，大约 8% 的白人和 11% 的黑人其基因型是 HLA-C*08:02。虽然这一基因型代表了相当一部分群体，但仍有大部分人群需要开发新的其它 HLA 限制性抗原多肽。

通过 Rosenberg 博士的研究来反观 CAR-T 细胞治疗技术，可以发现 CAR-T 治疗实体瘤具有现实性和可能性。因为 CAR-T 治疗中的一大特点就是克服了 HLA 的限制，也克服了 TIL 制备的困难，毕竟临床上可以提供 TIL 的患者数量是十分有限的，特别是当患者经过了 1、2 线治疗后，大多已经没有可以手术的肿瘤组织了。

当然，CAR-T 面临的最大问题之一就是匮乏类似 KARS 突变的这类肿瘤特异性靶点，这是 CAR-T 治疗实体肿瘤中必须首先攻克的障碍。